重组人血管内皮抑制素注射液的临床试验
多中心临床研究由中国医学科学院肿瘤医院、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心以孙燕教授为主要研究者的研究小组共同完成。单药治疗：本品的ⅡA期临床试验(单药)采用单药、随机、开放、对照、多中心的研究方法，主要评价本品的治疗效果，比较7.5 mg／m[sup]2[/sup](1.2×10[sup]5[/sup]U/m[sup]2[/sup])和15 mg／m[sup]2[/sup](2.4×10[sup]5[/sup]U/m[sup]2[/sup])的量效关系和安全性的差异，从而确定临床用药的最佳有效剂量。受试者均为经病理学和/或细胞学明确诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的复治肿瘤患者。试验分为7.5 mg／m[sup]2[/sup]和15 mg／m[sup]2[/sup]两个剂量组，分别静脉滴注3～12小时，每日一次，连续给药28天，给药结束后评价疗效。疗效评价依据WHO的实体瘤评价标准，有8家医院参加了试验，共观察NSCLC的患者68例，其中60例患者完成了疗效评估，结果见表1。 试验结果表明7.5 mg／m[sup]2[/sup](1.2×10[sup]5[/sup]U/m[sup]2[/sup])剂量组和15 mg／m[sup]2[/sup](2.4×10[sup]5[/sup]U/m[sup]2[/sup])剂量组在疗效和安全性方面无明显差异，故推荐7.5 mg／m[sup]2[/sup]作为临床常规使用剂量。联合治疗：在493例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行了本品联合NP方案的随机、双盲对照、多中心的Ⅲ期临床试验。给药方案如下：试验组NVB 25 mg/m[sup]2[/sup]，第1、5天；DDP 30 mg/m[sup]2[/sup]，第2、3、4天；本品7.5 mg/m[sup]2[/sup](1.2×10[sup]5[/sup]U/m[sup]2[/sup])， ，第1～14天连续给药；对照组： NVB 25 mg/m[sup]2[/sup] ，第1、5天；DDP 30 mg/m[sup]2[/sup]，第2、3、4天；生理盐水(NS)，第1～14天。研究的终点指标为临床有效率(CR＋PR／总例数×100％)、临床受益率(CR＋PR＋MR＋SD／总例数×100％)、肿瘤进展时间(TTP)、中位生存时间、1年生存率、生活质量(QOL)以及安全性。其中486例可评价疗效，试验组∶对照组＝322∶164例，初治∶复治＝347∶139例。结果见表2。
重组人血管内皮抑制素注射液的用法用量
本品为静脉给药，临用时将本品加入500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg/m[sup]2[/sup](1.2×10[sup]5[/sup] U/m[sup]2[/sup])，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。
重组人血管内皮抑制素注射液的药理毒理
1.药理作用：重组人血管内皮抑制素为血管抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断了肿瘤的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。体外实验结果显示，本品对人微血管内皮细胞株HHEC的迁移、Tube 形成有抑制作用，并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的体外抗血管生成作用。此外，本品对人肺腺癌细胞SPC-A4有一定的生长抑制作用。体内实验结果显示，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。2.毒理作用：安全药理学：静脉注射本品高、中、低剂量组1.5、3、6 mg／kg(2.4×10[sup]4[/sup]、4.8×10[sup]4[/sup]、9.6×10[sup]4[/sup]U/kg)，麻醉犬的血压、呼吸及心电图各项指标在给药前、后无明显改变，对小鼠自主活动次数未受影响。动物溶血性、刺激性和过敏反应：本品0.08 mg／ml在观察时间内无溶血及红细胞凝集现象；豚鼠间日腹腔注射本品0.5 ml／只(0.036mg/ml)，连续3次，第一次给药后14天及21天静脉注射本品1 ml／只(0.036mg/ml)，均未发生过敏反应；家兔静脉刺激性试验未见明显的血管扩张、红肿等刺激反应，未见管壁增厚等形态学改变。急性毒性：本品小鼠静脉或腹腔给药的LD50大于450.5 mg(7.2×10[sup]6[/sup]U)／kg)。长期毒性：大鼠的长期毒性试验显示，连续腹腔注射3、6、12 mg／kg／day(4.8×10[sup]4[/sup]、9.6×10[sup]4[/sup]、19.2×10[sup]4[/sup]U/kg/day)三个剂量组共45天，给药结束后及停药21天，各组动物的脏器如心、肝、脾、肺、脑、胃、小肠、子宫、睾丸等脏器与对照组比较均未见明显病理形态学改变。Beagle犬的长期毒性试验表明，连续静脉注射2、10、25 mg/kg/day(3.2×10[sup]4[/sup]、16.0×10[sup]4[/sup]、40.0×10[sup]4[/sup]U/kg/day)三个剂量组共13周，对Beagle犬无明显毒性靶器官，不良反应为血液网织红细胞增高，但停药后可逆，并无延迟性毒性反应。猕猴的长期毒性试验表明，连续静脉注射3 mg(4.8×10[sup]4[/sup]U/kg/day (50.4 mg/m[sup]2[/sup])，10 mg(1.6×10[sup]5[/sup]U )/kg/day (167.9 mg/m[sup]2[/sup])，30 mg(4.8×10[sup]5[/sup]U )/kg/day (503.7 mg/m[sup]2[/sup])三个剂量组共9个月，各组猕猴体征、外观行为、活动等均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、血液生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内波动，提示对肝、肾功能无明显损伤。此外，蛋白质、脂肪、糖代谢基本正常。病理组织学结果显示，连续9个月静脉给药，32只猕猴脏器系数各组无明显差异，未见与药物剂量相关的异常变化，提示本品在小于30 mg(4.8x105U )/kg/day (503.7 mg/m2)的剂量范围内连续静脉注射给药9个月，未见明显毒性反应，为安全剂量。
